Badanie LUX-Lung 3. Wyniki przedstawione na kongresie ASCO 2012.

Tytuł oryginalnej prezentacji: LUX-Lung 3: a randomized, open-label, phase III study of afatinib vs cisplatin/pemetrexed as 1st-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations (LBA7500).
Yang J.C.-H. I wsp.

Na tegorocznym kongresie ASCO w Chicago, 04.06.2012, w trakcie Oral Abstract Session: Lung cancer – non-small cell metastatic, J.C.-H. Yang zaprezentował w imieniu badaczy wyniki badania LUX-Lung 3.
Afatynib jest doustnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErB, blokującym wszystkie heterodimery receptorów z tej rodziny. W warunkach in vitro afatynib wykazał aktywność przeciwko anty-EGFR-opornym komórkom nowotworowym, wykazującym mutację T790M.

Przesłanki badania

• Obecność mutacji EGFR pozwala na określenie podgrupy chorych na NDRP, którzy wykazują wrażliwość na odwracalne inhibitory kinazy tyrozynowej receptora EGFR. W randomizowanych, kontrolowanych badaniach wykazano, że chorzy ci leczeni w 1. linii TKI EGFR odnoszą większą korzyść w zakresie PFS w porównaniu z chemioterapią.
• W badaniu LUX-Lung 2 wykazano skuteczność afatynibu u chorych z gruczołowym NDRP z obecnością mutacji EGFR:
• ORR: 66%; mediana PFS: 12 mies. (pierwsza linia, ocena niezależna),
• mediana PFS u chorych z Del19/L858R: 13,7 mies. (ocena niezależna).
• Chemioterapia skojarzona cisplatyna/pemetreksed jest skutecznym i dobrze tolerowanym leczeniem 1. linii zaawansowanego NDRP, jednak nie była jeszcze porównywana z TKI EGFR u chorych z obecnością mutacji EGFR.

Schemat badania

Główne kryteria włączenia

• Potwierdzone patologicznie rozpoznanie raka gruczołowego płuca w stopniu IIIB/IV.
• Mutacja EGFR wykryta w centralnym laboratorium.
• Choroba mierzalna (RECIST 1.1).
• Chorzy uprzednio nieleczeni; bez wcześniejszej chemioterapii z powodu nawrotowego i/lub przerzutowego NDRP, bez wcześniej stosowanych leków ukierunkowanych na EGFR.
• Stan ogólny wg ECOG 0 lub 1.
• Prawidłowa czynność narządów.
• Możliwa obecność bezobjawowych przerzutów do mózgu.

Analiza statystyczna

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: PFS, w oparciu o niezależną ocenę radiologiczną.
• Wielkość próby: 217 niezależnych zdarzeń, potrzebnych do wykrycia HR 0,64 (lub wzrostu mediany PFS z 7 do 11 miesięcy) oraz dwustronny 5% poziom istotności z siłą 90%.
• Stratyfikowana analiza log-rank i proporcjonalny hazard Coxa dla porównania PFS (populacja zgodna z intencją leczenia dla wszystkich randomizowanych chorych).
• Zaplanowana wcześniej analiza podgrupy chorych z najczęstszymi mutacjami (Del19/L858R).

Przebieg badania
Rekrutacja: sierpień 2009 – luty 2011.
Czas do uzyskania wyniku oznaczeń mutacji EGFR: mediana 5 dni (zakres 1 – 15).
Zamknięcie bazy danych: luty 2012 (Mediana okresu obserwacji 16,4 miesięcy; 221 niezależnie ocenionych zdarzeń związanych z progresją).
Charakterystyka chorych
Do badania włączono ogółem 345 chorych, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej afatynib (n = 230; 1 chory nie otrzymał leczenia) lub chemioterapię skojarzoną cisplatyna/pemetreksed (n = 115; 4 chorych nie otrzymało leczenia). W czasie przeprowadzania analizy w grupie z afatynibem 65 chorych było nadal leczonych (0 chorych w grupie z chemioterapią).
W poniższej tabeli przedstawiono szczegółowe dane demograficzne badanej grupy.

Wyniki
Mediana PFS dla całej populacji badania wyniosła 11,1 miesięcy dla grupy z afatynibem i 6,9 miesięcy dla grupy z chemoterapią (HR = 0,58 [95% CI: 0,43 – 0,78]; p = 0,0004).
Mediana PFS dla chorych z najczęstszymi mutacjami (Del19 + L858R) wyniosła 13,6 miesięcy dla grupy z afatynibem i 6,9 miesięcy dla grupy z chemoterapią (HR = 0,47 [95% CI: 0,34 – 0,65]; p <0,0001).

Skuteczność leczenia afatynibem obserwowano we wszystkich analizowanych podgrupach.
W niezależnej ocenie w całej badanej populacji obiektywną odpowiedź guza uzyskano u 56,1% chorych otrzymujących afatynib i 22,6% chorych leczonych chemioterapią (p <0,001). W grupie chorych z najczęstszymi mutacjami (Del 19/L858R) odsetki te wynosiły odpowiednio 60,8% i 22,1% (p <0,0001). 

Afatynib powodował wydłużenie czasu do pogorszenia objawów związanych z chorobą: kaszlu (HR 0,60; 95% CI 0,41-0,87; p=0,007), zaburzeń oddechowych (HR 0,68; 95% CI 0,50-0,93; p=0,015) i bólu (HR 0,83; 95% CI 0,62-1,10; p=0,19).

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie leczonej afatynibem była biegunka (95,2% chorych – AE wszystkich stopni; 14,4% AE st. 3; 0% AE st.4) i zmiany skórne (89,1% chorych – AE wszystkich stopni; 16,2% AE st. 3; 0% AE st.4). W grupie leczonej chemioterapią najczęściej obserwowano nudności (65,8% chorych – AE wszystkich stopni; 3,6% AE st. 3; 0% AE st.4) i obniżenie apetytu (53,2% chorych – AE wszystkich stopni; 2,7% AE st. 3; 0% AE st.4). Działania niepożądane prowadziły do zakończenia terapii u 7,9% i 11,7% chorych odpowiednio w grupie leczonej afatynibem i chemioterapią.
Podsumowanie dotyczące działań niepożądanych przedstawia poniższa tabela.

Wnioski sformułowane przez autorów

• LUX-Lung 3 jest największym prospektywnym badaniem w grupie chorych z rakiem płuca z obecnością mutacji EGFR i pierwszym, w którym jako terapii porównawczej zastosowano skojarzenie cisplatyny i pemetreksedu.
• LUX-Lung 3 osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy badania – PFS. - Cała populacja badania: o Mediana PFS wyniosła 11,1 miesięcy dla grupy z afatynibem i 6,9 miesięcy dla grupy z chemoterapią (HR = 0,58 [95% CI: 0,43 – 0,78]; p = 0,0004).
  - Chorzy z najczęstszymi mutacjami (Del19 + L858R): o Mediana PFS wyniosła 13,6 miesięcy dla grupy z afatynibem i 6,9 miesięcy dla grupy z chemoterapią (HR = 0,47 [95% CI: 0,34 – 0,65]; p <0,0001).
  - Skuteczność leczenia afatynibem obserwowano we wszystkich analizowanych podgrupach.
• Afatynib statystycznie istotnie poprawia odsetek odpowiedzi i kontroli choroby w porównaniu z chemioterapią.
• Profil bezpieczeństwa jest zgodny z obserwacjami z wcześniejszych badań - Biegunka i zmiany skórne były najczęstszymi działaniami niepożądanymi; poddawały się leczeniu i w niewielkim odsetku prowadziły do zaprzestania leczenia.
• Afatynib w pierwszej linii terapii statystycznie istotnie wydłuża PFS, wraz z opóźnieniem pogorszenia objawów związanych z rakiem płuca oraz z poprawą jakości życia u chorych z gruczołowym rakiem płuca z obecnością mutacji EGFR.

Opracowano na podstawie: 1. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500), http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=114&abstractID=91942 2. http://chicago2012.asco.org/ASCODailyNews/LBA7500.aspx

Opracował dr n. med. Dariusz Stencel Senior Medical Affairs Manager Oncology Boehringer Ingelheim

(artykuł promocyjny)